当“安史之乱”爆发后，唐朝调遣驻守西域安西、北庭两镇的精兵强将，入关平叛，而河西、陇右两镇精兵，却在灵宝大战中被葬送于潼关。当叛乱终于平息后，平叛功臣仆固怀恩，又联合回纥、吐蕃起兵谋反，吐蕃军乘虚而入，于公元765年，占领河西、陇右地区，将西域变成一块和唐朝本土隔绝的飞地。
原先臣属大唐的西突厥葛逻禄部，也趁机独立，占领巴尔喀什湖以南的河中地区。留守的唐朝孤军，苦苦抗争四十余年后，到公元807年，龟兹等安西四镇全部沦陷于吐蕃之手，自此，西域地区脱离中原王朝版图整整一千余年。
公元841年，漠北草原新兴的黠戛斯人(吉尔吉斯人的先祖，自称是西汉李陵后裔)击败回鹘汗国，斩杀其十万精锐，焚毁其都城，回鹘部众四分五裂，星流云散。其南下中原的三十万部众被唐朝歼灭、收降，另外十五万回鹘人，分两路西迁西域，称为安西回鹘部和西州回鹘部。
公元850年，河西归义军大起义，吐蕃帝国解体崩溃，西域的于阗王国、安西回鹘部、西州回鹘部相继独立，后来，这两部回鹘合并，并融合当地的原住民吐火罗人，逐渐形成一个以佛教为国教的新国家，即高昌回鹘王国。
与此同时，还有一部分回鹘人攀越葱岭，到达河中地区，与葛逻禄人互相融合，建立了一个疆域包括中亚地区和西域西部的强大帝国，喀喇汗国(又称黑汗王朝)。在其第三任大汗萨图克·博格拉汗治下，改宗伊斯兰教，后来向西攻灭了波斯萨曼王朝，又历时40年战争，攻灭了信仰佛教的于阗王国，夺取南疆的和田地区，并长期与高昌回鹘王国相争。喀喇汗国后来衰落，分裂为东西两部，西喀喇汗国成为中亚地区新兴突厥化帝国、塞尔柱帝国的附庸。
12世纪初，辽国被女真金国灭亡后，其宗室将领耶律大石横绝大漠，西迁至西域，建立西辽帝国后，在卡特万草原会战大败塞尔柱帝国，东、西喀喇汗国，高昌回鹘王国都成为西辽帝国的附庸国，至此实现了中亚地区和西域的完全统一。
13世纪初，蒙古帝国兴起后，大举西征，灭亡西辽后，称高昌回鹘部为“畏兀尔人”，以铁木真次子察合台后裔统治西辽故地，包括整个西域和中亚东部地区，是为察合台汗国，又和元朝合兵攻灭了窝阔台汗国，并瓜分其领土。
14世纪初，察合台汗国以葱岭为界分裂，西汗国控制中亚地区，东汗国统治西域地区。东察合台汗国大汗，图古鲁克帖木儿率领属下改宗伊斯兰教，这也是西域地区彻底伊斯兰化的标志事件。
西察合台汗国则被突厥化蒙古酋长帖木儿篡位，建立了称霸中东和中亚的帖木儿帝国，并一度迫使东察合台汗国臣服，但只是昙花一现，骤兴骤灭。
15世纪中后期，东察合台汗国国势衰落，四分五裂，控制漠北草原的瓦剌人亦多次向西侵攻，夺取西域部分地区。中原的大明王朝也一度将势力推进到哈密地区，招抚当地部族首领，建立哈密卫，但终究不能长久坚持而放弃。
16世纪初，察合台汗国后裔赛依德，从中亚挥军东进，重新统一南疆，建立叶尔羌汗国。北疆地区则被瓦剌(卫拉特)各部蒙古人占据。
17世纪中叶，卫拉特蒙古的一支准噶尔人，建立准噶尔汗国，向南吞灭叶尔羌汗国，向东一度征服漠北蒙古，向南曾攀越雪岭，奇袭拉萨，征服西藏,向西一度征服哈萨克人夺取中亚地区，清帝国康熙、雍正、乾隆三代君主历时百年战争，方于18世纪将准噶尔攻灭，并屠灭其族。乾隆帝将这片和中原王朝脱离千年的辽阔疆土，重新命名为“新疆”。
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被胡族欺压二百余年的主体民族，终于夺回国家政权，而辽东雪域，大漠南海，凡日月所照、江河所经，华夏先民拓土开疆之地，皆为华夏之疆土!又岂止长城以内中原各省?
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