mRNA癌症疫苗8年内问世？专家回应

大志

mRNA癌症疫苗8年内问世？专家回应
澎湃新闻
2022年10月18日 16:51:36 来自上海市
·理想情况下，癌症疫苗选用的抗原应该存在于所有癌细胞，且在正常细胞中不存在。但是找到完美抗原并不容易，目前，癌症疫苗选用的抗原绝大多数还是肿瘤相关抗原，即在肿瘤细胞中异常表达，但是同时在正常细胞中也有表达。
·癌症疫苗发挥功能离不开免疫系统的参与，但考虑到很多肿瘤本身具有抑制免疫系统的能力，具有杀伤能力的免疫系统在肿瘤周边和内部的免疫能力会受到极大的抑制。
当地时间10月16日，据英国《卫报》消息，德国生物技术公司BioNTech的创始人在接受英国广播公司（BBC）采访时称，基于mRNA疫苗技术路线的癌症疫苗研究已经取得了突破，这让他们对未来几年癌症疫苗上市持乐观态度。“mRNA癌症疫苗有希望于2030年前问世，将治愈癌症，改变癌症患者的生活。” 德国生物技术公司BioNTech联合创始人乌古尔·萨欣（Ugur Sahin）表示。

德国生物技术公司BioNTech联合创始人乌古尔·萨欣 视觉中国 图

乌古尔·萨欣在接受采访时说：“这种癌症疫苗将以研发COVID-19疫苗期间取得的突破为基础，可能在短短8年内广泛使用。”
据悉，mRNA技术最初就是用于抗癌疫苗的研发。乌古尔·萨欣称，“该技术可以实现个性化肿瘤对抗，诱导人体免疫反应的同时让体内T细胞筛选剩余肿瘤细胞，并在理想情况下消除肿瘤细胞。”
澎湃科技记者10月18日连线采访正是做这个方向研究的国家纳米科学中心研究员、博士生导师王海教授，对mRNA癌症疫苗的相关进展进行解读。王海评价认为，“癌症疫苗的研发难度大，仍需要克服重大挑战。其中一个重要挑战就是由于构成肿瘤的癌细胞中可能含有多种不同的蛋白质，因此要让疫苗针对癌细胞而不伤害健康组织极为困难。除此之外，免疫系统并不能达到所有的肿瘤部位，这是因为肿瘤非常狡猾，会逃逸免疫系统的杀伤。故而，我认为虽然癌症疫苗mRNA癌症疫苗从安全性的角度来看已经在新冠疫苗上得到了验证，但是它的免疫保护作用仍需进一步加强。”
对话：
抗癌疫苗研发为何困难重重
澎湃科技：你能介绍一下你较为关注的癌症疫苗研发新进展吗？
王海：癌症疫苗是指利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应，激发机体自身的免疫保护机制，达到治疗肿瘤或预防肿瘤发生的作用。根据肿瘤抗原组分和性质不同，肿瘤疫苗可以分为以细胞为载体的肿瘤疫苗（如肿瘤细胞疫苗，DC疫苗等）、病毒疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗（如RNA疫苗和DNA疫苗）等。获得美国FDA批准的针对转移性前列腺癌患者的治疗性癌症疫苗就是一种DC疫苗。继Provenge获批后，全球多种DC疫苗已进入不同临床管线，包括韩国的CreaVax（前列腺癌和肾癌）、日本的Vaccell、智利的TAP Cells、北美的MelCancerVac和DCvax-L等。
澎湃科技：目前来看癌症疫苗的研发依旧是医学界难题之一，你认为抗癌疫苗研发难度如此大的原因是什么？
王海：抗癌疫苗研发难度大主要来源于抗原选择和免疫抑制两个方面。首先是抗原选择方面，抗原是癌症疫苗的核心部件，肿瘤抗原被注射到患者体内后，会激活机体免疫系统产生杀伤肿瘤细胞的特异性免疫反应。理想情况下，癌症疫苗选用的抗原应该存在于所有癌细胞，且在正常细胞中不存在。但是找到完美抗原并不容易，目前，癌症疫苗选用的抗原绝大多数还是肿瘤相关抗原，即在肿瘤细胞中异常表达，但是同时在正常细胞中也有表达。这样的情况下，肿瘤相关抗原作为一种自身抗原，患者对这些抗原可能有中枢耐受。其次，激活的免疫系统也可能会误伤正常细胞。这些因素导致癌症疫苗开发过程中难以达到杀伤效果，还会带来不良反应。
其次是免疫抑制方面，我们都知道，肿瘤的发生与细胞周围环境也有着密切的关系，肿瘤微环境就是肿瘤赖以生存的土壤。在肿瘤微环境中，无论是癌症疫苗还是免疫检查点抑制剂的功效都会受到抑制。而癌症疫苗发挥功能离不开免疫系统的参与，但考虑到很多肿瘤本身具有抑制免疫系统的能力，具有杀伤能力的免疫系统在肿瘤周边和内部的免疫能力会受到极大的抑制。比如，CD8+ T细胞在进入肿瘤核心前就已经被抑制了。正因此，免疫逃避机制是削弱癌症疫苗疗效的主要障碍之一，实体瘤尤其明显。
mRNA癌症疫苗免疫保护作用仍需进一步加强
澎湃科技：BioNTech公司称利用mRNA技术，癌症疫苗将在2030年被广泛应用，你对这一观点怎么看？
王海：BioNTech是欧洲最大生物技术独角兽，与美国辉瑞合作研发生产了mRNA新冠疫苗。在新冠疫情暴发之前，BioNTech一直在研究mRNA癌症疫苗。但在疫情全球蔓延之后，该公司转而研发新冠疫苗。BioNTech在疫情期间学会了如何更快地制造mRNA疫苗，并且更好地了解了人类的免疫系统如何对mRNA做出反应。新冠疫苗的紧张开发和快速推出也让药品监管机构研究在批准疫苗方面更加娴熟。
但癌症疫苗的研发难度大，仍需要克服重大挑战。其中一个重要挑战就是由于构成肿瘤的癌细胞中可能含有多种不同的蛋白质，因此要让疫苗针对癌细胞而不伤害健康组织极为困难。除此之外，免疫系统并不能达到所有的肿瘤部位，这是因为肿瘤非常狡猾，会逃逸免疫系统的杀伤。故而，我认为虽然mRNA癌症疫苗从安全性的角度来看已经在新冠疫苗上得到了验证，但是它的免疫保护作用仍需进一步加强。

当地时间2021年3月29日，BioNTech公司员工正在研发新冠mRNA疫苗。视觉中国 资料图

澎湃科技：mRNA技术可以广泛应用于各类癌症疫苗的研发吗？是否具有普遍性？
王海：mRNA又称为信使RNA，由DNA为模板转录而来，负责指导胞内蛋白质的合成。mRNA技术就是利用这一规则，将体外人工合成的mRNA导入到特定细胞，让细胞成为蛋白药物生产的小型工厂，通过这些细胞生产的蛋白质发挥治疗作用。
在任何需要蛋白质的地方，都可以应用mRNA技术。利用RNA技术编辑新抗原可用于蛋白质或多肽类肿瘤疫苗的开发；利用RNA修饰技术和递送技术等可以用于细胞疫苗的改进；通过局部给与mRNA表达特定功能蛋白，起到弥补缺失蛋白的作用。Moderna在和阿斯利康联合开发一款产品AZD8601，表达EGFR-A蛋白，适应症为心肌缺血，通过前臂皮下给药。BioNtech设计了Ribomab系列产品。设计的目的是希望进入体内的mRNA能在体内表达特异抗体，起到治疗作用。BNT141是该系列的第一款产品，适应症为实体瘤，可以在体内编码分泌型的IgG抗体。
澎湃科技：mRNA技术属于新一代免疫疗法，可以采集到所有抗原信息，为个人定制肿瘤疫苗，你能介绍一下mRNA技术如何实现个性化肿瘤对抗吗？
王海：据2013年《Nature》上发表的一篇文章《Signatures of mutational processes in human cancer》，科研人员通过对肿瘤组织的基因测序，可以检测到大批的基因突变。实际上，利用这些基因突变信息，可以设计个性化肿瘤疫苗。在2017年7月，《nature》发表的一项临床I期试验结果显示，通过对肿瘤细胞进行DNA和RNA测序，寻找肿瘤细胞因基因突变而特异表达的新抗原，构建个性化mRNA肿瘤疫苗，注射入患者体内激活特异性免疫细胞，识别并清除表达上述抗原的肿瘤细胞。这是首次在临床试验中取得成功的肿瘤新抗原疫苗研究。
mRNA技术实现个性化肿瘤对抗的大致步骤如下：
1、肿瘤活检。提取肿瘤样本，进行实验室测试，对肿瘤做出更详细的推断。
2、测序和分析。对肿瘤细胞和正常细胞的外显子进行测序，找出独特的突变。
3、预测并选择新生抗原作为靶点。预测并设计识别患者肿瘤的新生抗原。新生抗原要能引起患者免疫系统的反应，并吸引T细胞攻击肿瘤细胞。
4、开发个性化疫苗。以预测的肿瘤新生抗原为靶点，利用RNA设计个性化疫苗。
5、注射。接种新生抗原疫苗。
澎湃科技：因为传统疫苗是输入抗原（蛋白）引发机体免疫机制产生抗体，风险只是来源于生产过程带来的危害，mRNA疫苗是将mRNA输入机体细胞，在机体内合成目标抗原，有人担心mRNA技术带有转基因风险，你怎么看？
王海：mRNA是基因的一种形式，将mRNA疫苗接种入人体，有人可能会觉得被转基因，但事实并非如此。mRNA半衰期很短，非常不稳定。目前疫苗里的mRNA虽然经过改造，体内半衰期有所延长，但也只是几个小时。在几天之内，接种的mRNA疫苗就会从体内消失。
携带人体基因组的染色体，存在于细胞里的细胞核内，细胞核有核膜包裹。对于mRNA疫苗来说，疫苗的纳米微粒载体只是将mRNA送入细胞质，根本不需要进入细胞核，且mRNA如果插入基因组，需要经历逆转录的过程，人体中并没有逆转录系统的存在，故而不存在转基因风险。
不同癌症疫苗区别有哪些
澎湃科技：除了mRNA疫苗还有DNA疫苗，DNA疫苗曾应用于治疗晚期难治性宫颈癌患者的小规模临床试验。你能介绍一下这两种技术在抗癌领域内应用的区别吗？
王海：与DNA疫苗类似，mRNA疫苗是将遗传物质传递给人体细胞以合成一种或多种特定蛋白质。虽然 DNA 和 mRNA 疫苗有几个相似之处，但这些核酸疫苗之间存在显著差异。
首先，DNA疫苗要想有效，质粒DNA必须穿过细胞膜，进入细胞质，然后再穿过细胞核膜到达细胞核。相比之下，mRNA疫苗只需要穿过细胞膜进入细胞质。细胞质中含有相应的酶，这些酶利用 mRNA 分子中的遗传信息合成相应蛋白质。
其次，单个质粒DNA可以产生多个mRNA拷贝。一旦质粒DNA进入细胞核，它就能产生比单个mRNA 疫苗分子更多的细菌或病毒蛋白质。
最后，mRNA疫苗很脆弱，需要在低温或超低温条件下储存和运输。相比之下，DNA疫苗比mRNA疫苗稳定性更高，更容易储存和运输。
澎湃科技：mRNA疫苗、DNA疫苗等核酸疫苗，其本质依然是基于传统的癌症抗原筛选技术的常规癌症疫苗，目前还诞生了一个新概念叫“新生抗原疫苗”，你能介绍一下吗？
王海：肿瘤新生抗原指的是由肿瘤细胞突变产生的，仅在肿瘤细胞中表达，可被免疫细胞所识别的异常抗原。新生抗原来源于肿瘤特异性突变，因此，也被称为肿瘤特异性抗原（TSA）。TSA被人免疫系统识别为外来抗原，因此具有很高的免疫原性。通常是将肿瘤细胞与正常细胞进行比对，筛选出TSA。
肿瘤新生抗原有两个重要特点：
一是肿瘤细胞特有，正常细胞没有，故曰“新生”。
二是可以被机体免疫系统识别，能激活免疫细胞。只有能激活免疫细胞的异常蛋白，才能被称之为“抗原”。同时满足这两点，就是肿瘤新生抗原。
那么基于肿瘤新生抗原开发出的各种肿瘤疫苗可称为“新生抗原疫苗”。