重症高峰下，对新冠治疗药物的思考

秋月

重症高峰下，对新冠治疗药物的思考
一个生物狗的科普小园
2023年01月06日 08:39:24
如果把国内奥密克戎疫情暴发的时间点从12月初算起，至今已一个月。那些被疫情击中最早的城市极大概率过了感染高峰，进入重症高峰。其它地区的类似转变也只是时间问题。
这种情况下不少人关心的不再是怎么防感染或感染后怎么办，转而关注起治疗、重症等，旁证是网上讨论转向白肺、感染后心肌炎。最近国内在治疗药物上的新闻也多，比如批准了默克口服药，VV116公布三期结果，然后有的新闻说某国产药最快2月批准之类，也带动了对新冠治疗的热议。今天就谈一下对新冠治疗药物的一些思考。

1. 整体结果已定

首先，我觉得要明确一点：现在讨论治疗药物从整体的防疫角度看已经晚了。 新冠治疗以及药物的选择，不该是到了重症高峰之后再讨论的问题，而应该在感染高峰来临之前就做好准备，感染出现后开始执行。到重症高峰出现再研究新冠治疗该如何如何，都不是临时抱佛脚，而是高考第一天没去考场。
为什么说治疗以及药物要在感染高峰来临前就敲定？因为对新冠治疗影响最大的一点是战线的位置前后。类似《孙子兵法》的上兵伐谋，新冠治疗也有上策下策，上策是把主战场拉到前面，通过高效疫苗的覆盖与感染早期使用有效抗病毒药物减少重症的发生。如果没做到这一点，等到重症出现，靠降低重症病死率，增加一些救回来的人，从最后的结果看必然属于下策。
为什么？因为变成重症，治疗时需要的医疗资源变多了，效果反而更差，属于出力不讨好。投入更多不难理解，相较轻症可以在家自愈，重症需要在医院治疗，意味着更多医疗资源的占用。而病情越重需要的投入也越多。
可是投入多的背后，重症的预后不会比轻症好。即便找到有效的药物或治疗方案，也会有很多重症感染者面临生死存亡的危机。例如在证明重症患者使用激素可大幅降低病死率的RECOVERY临床试验里，在呼吸机上的新冠感染者，如果用了激素，病死风险下降四成，可这只是从41.4%下降到29.3%[1]。
一个地区在奥密克戎冲击前的年龄结构、疫苗接种率就基本决定了暴发后的整体健康代价。感染来临后，抗病毒药物的早期使用会有一定挽救作用。等到重症高峰出现，说是大局已定并不未过。这不是说如今在治疗上躺平拉倒，而是说实际能挽回的余地不多，应该有现实的心理准备。疫情暴发后尽可能让高危人群在感染早期用上有效的抗病毒药物，对最终治疗效果的影响也会大于抢救方案的完善。
我们需要明确抗病毒治疗的意义就是为了减少最后的重症患者人数。做到这一点有两重意义，从抗病毒药物使用者本身来说，不再转为重症，获得了更好的预后——不仅他（她）死亡的风险小了，而且康复后的后遗症风险也会降低（新冠后遗症在重症患者中比例更高[2]，降低住院风险等于降低后遗症风险）。对整个社会来说，更少的人需要住院降低了对医疗系统的冲击。不仅会减少新冠的死亡，也会减少其它疾病患者无法获得必要救治的危险。

2. 使用有效的抗病毒药

但要真的做到通过抗病毒药减少重症人数，我们。
两层意思，第一，使用的抗病毒药必须本身是验证有效的，如果是无效的药物，不会解决任何问题——包括不会解决大量病人挤在ICU的危机。第二，抗病毒药的使用必须有效率，要用在吃了会有收益的人身上，而且在整体上要追求收益的最大化。
从药物有效性证据上看，如今世界上证据最明确的新冠抗病毒药有三个：Paxlovid（P药），瑞德西韦（R药）和默克口服药molnupiravir（M药）。
如果看三期临床试验的证据，Paxlovid在确诊或出现症状5天内使用，降低未接种疫苗且有高危因子的非住院感染者的住院死亡风险89%[3]。在类似的人群里，瑞德西韦的一个临床试验显示降低住院死亡风险87%[4]。molnupiravir三期临床试验结果是降低住院死亡风险30%[5]。
也就是最高危的人群——没有接种疫苗且存在高危因子的人，这三个抗病毒药都有用。P药和R药的有效性比M药高。可M药仍然有其作用，一方面是前两者供应不足时可以作为补充，另一方面有些患者因为肝脏肾脏功能不好，没法用前两个药。
P和R二者看上去有效性类似，不过R的非住院感染者临床试验人数较少（不到600人），细究的话数据不如P（超两千人）扎实。P药的另一个优势是口服，这对医疗资源的占用是非常少的。理论上P药的理想使用情况是确诊后医生判断是否符合高风险人群，是否存在药物冲突需要处理，然后开药后感染者自己回家吃药，从此医患不相见，在近乎无形中降低最后要住院的人数。
但R也有自己的优势，它的药物冲突问题少、适用于12岁以下儿童，而且症状出现7天内均可用，P药和M药都是5天。别小看多出来的两天，提供了不小的灵活度。而且便是住院病人也是有临床试验证明R有用，覆盖的疾病阶段多一些。如今R治疗疗程缩短到了三天，静脉注射仍不如口服方便，但也不算麻烦到没法用的地步。
就未接种疫苗的高危人群，P、R、M三个都能用。考虑有效性与便捷性，P最优，R与M之间，综合有效性与致突变性等问题，R会优于M。所以不考虑供应量等问题，可以优先提供P，不能用P的患者选用R，再不行用M。注意未接种疫苗的高危人群重症率病死率都不可忽视，所以就是有效性最低的M，也是有比没有好。
中国现在只批准了P和M，其实R也应该引进，因为即便不是口服，R对于不适用P和M的高风险人群还是一个很好的补充。另外操作角度，静脉注射对很多去发热门诊排队打点滴的人来说反倒是适用的。
以上只针对未接种疫苗的高危人群，接种过疫苗的高危人群，证据最充分的只有P。参考以色列的研究，65岁以上有一定免疫基础（接种过疫苗或有过往感染史）的人群，P药降低住院风险68%，但在40-64岁人群就没有优势了[6]。
因此，从技术角度看有重症风险因子的人，即便接种过疫苗，感染后使用P药也有用。但在药品供应量有限的情况下这恐怕不是最需要抗病毒药的人群。最近M药的研究显示在接种过疫苗的高危人群中没有降低住院或死亡风险[7]，基本可以排除在接种过疫苗的人群中使用的必要性。

3. 有效使用抗病毒药

与使用有效抗病毒药同等重要的是有效率地使用这些药物。从上节列举的有效性证据中会发现即便是有效性证据最强的P药，在接种过疫苗的低危人群也可能是无效的或者说是没什么作用。
中国当下的有效抗病毒药储量肯定无法满足大规模感染下的需求，进入更多的P药与M药乃至引入R药都极有必要。可另一方面，在供给端有限的情况下，更有效地使用这些药物变得至关重要。
同样一份抗病毒药，最为高危的感染者使用，能起到的潜在作用会大于相对而言更为低危的感染者使用。此外，抗病毒药被一些没有感染的人当作不时之需抢购储备，则是彻底的无用。
我们需要一个合理的药物分配机制将抗病毒药及时配送到所有感染者中最高危的那些人。P药和M药要在症状出现5天内使用，这意味着药物配送需要做到让高危人群从症状出现5天内可以做到完成检测并拿到药。
个人认为需要先审视最高危的人群本身在哪里，发生感染后会去哪里做检测或求医，然后依据这些信息，将抗病毒药的分配倾向到这些地方。例如，养老院往往是高危人群集中感染的地方，在那里建立检测+发药的机制，也将最有效地使用有限的抗病毒药储备
网上配药固然有其便捷性，但考虑到极为有限的P药储量与实际线下配送需要的额外时间，我实在不认为一群人每天刷网页是目前应该采取的做法。类似的还有社区医院发放P药，理论上这确实与潜在感染者更近，说不定能让人更早用到药。可每个社区医院才能拿到多少药？这还意味着社区医院将承担起在有限的药物储备下判断哪个患者更高危更需要，以及如何处理药物冲突的责任。
当下配送抗病毒药的机制似乎是一个极不透明又极为分散的体系。在感染人数众多，药物总供应不多的情况下，这是一个糟糕又低效的机制。明确实际储备量与优先使用人群排序，再依据优先排序分配，才能提高包括P药在内的抗病毒药使用效率。

4. 扩展抗病毒药

我们可以尝试将有限的抗病毒药分配得更好，但整体供应上的不足必然意味着一些本可从抗病毒药中获益的人无法拿到药，因此，扩展抗病毒药的供应也是必须的。
最现实的做法是增加已经明确验证了有效性的PRM三个药的引入。原因很简单，这些药物是现成的，也是有了最充分验证的。P药经过了2022年年初的供应紧张期，如今产量也非常高。一些人说这些药物进口会多么昂贵。既然那么爱谈钱，我们就全面地看钱这个问题。P药确实要钱，之前医保采购价是2300一个疗程，可一个人住院甚至进了ICU就不要钱吗？如今那么多医院面临重症高峰，被戏称只有一个科——呼吸科，这背后不光是生命代价，经济代价是多少？医保要出多少钱？
尽快增加这些有效抗病毒药的引入，不仅能帮助我们降低感染高峰时要付出的生命代价，而且也会是最终最经济节约的防疫方式。
很多人对国产抗病毒药有极高的期待，甚至认为必须依赖国产抗病毒药才行。对此，我的看法是必须依赖的是有效的抗病毒药，如果国产抗病毒药真的有效，自然很好，但不能把国籍的重要性放到有效性之前。
国内有多个厂家在做新冠抗病毒药，可对于已经到来的重症高峰，这些药物在验证有效性、安全性方面必须更加讲究效率。参考VV116的临床试验，试验是2022年4月初做的，5月下旬就公布说获得非劣性。也就是说理论上抗病毒药的试验可以在两个月内甚至一个多月就完成。可问题是奥密克戎疫情发展速度极快，在疫情期间恐怕也只够做一次试验，因此试验的设计必须合理，获得的结果，无论阳性阴性，必须要能说明问题。
回到VV116的非劣性结果，说明什么问题了吗？这药到底比安慰剂好还是不好？我们还是不知道。从某种程度上看这比做失败了还糟糕，失败了至少我们可以把这个药排除了。现在等于不上不下，又要继续验证。如今在国内一些药物美容专业的媒体口中，VV116又开始了进一步完善与P药的头对头比较，比的是什么？病毒反弹（复阳）。我不明白这种试验做出来能说明什么问题。如今国产抗病毒药的核心问题应该是，用了这个药以后，能不能不要让那么多人发展成重症挤在医院。PRM三个，都在临床试验里回答了这个问题。为什么国产抗病毒药老是绕开关键问题不研究，去研究些无关痛痒的问题？
很多国产抗病毒药的试验终点绕开重症率，理由是转重症的人少，可是看最近上海医疗系统分析的近6千奥密克戎有症状感染者，40岁以上的近3千人[8]：

40岁以上重症率4.7%，50岁以上是6.6%，60岁以上是9.9%。P药三期临床试验里安慰剂组28天内转重症率也就是6.53%。重症率与转重症率有差异，可是如果将招募限制在50或60岁以上有重症风险的有症状感染者（本来也是这些人要用药），真的没法做类似PRM三个药那种转重症风险的研究？当医院满是重症病人的时候继续说重症太少因此要换别的临床试验终点，是不是太搞笑了？
而且那么多个国产抗病毒药分散着做终点各异的临床试验，既是巨大的资源浪费，也让结果很难比较。个人认为非常有必要参考NIH的ACTIV计划[9]，选择有希望的潜在药物，标准化试验流程。
我们需要督促国产抗病毒药走向真正帮助患者、缓解医疗压力的路，而不是做出一堆难以解读的结果，然后靠媒体上滤镜磨皮。同时，对于并不少见的海外购买仿制药，监管机构也应该有更直接明确的回应。这些所谓的仿制药不受任何质量监管，权威部门需要向民众说明这一点。现在有机构鉴定一些仿制P药，说没有有效成分，其实就算有有效成分的，能否达到有效的血药浓度呢？有效成分有，那有没有有害成分呢？这些没有监管的药物，潜在的风险必须要向民众警示。
欠缺高效疫苗，高危人群疫苗接种率低，分级诊疗未完善，面对已经到来的重症高峰，当下抗病毒药的使用，类似于比分显著落后下NBA比赛的最后两分钟，不能再有失误，也必须讲求效率。
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